Klassenneuling vom Rhein
Der Pharmahersteller Boehringer Ingelheim setzt auf Diabetesforschung. Der DPP-4-Inhibitor Ondero und zwei SGLT-2-Inhibitoren gehören zu den Substanzen, die sich in den Phasen II und III klinischer Prüfung befinden. Zugegeben, wer eine 3D-Brille trägt, sieht nicht gerade intelligent aus. Aber was man sieht, ist das, was zählt, und wenn Seitenkette für Seitenkette ein Molekül an das aktive Zentrum des Enzyms DPP-4 angepasst werden soll, ist die räumliche Darstellung schon hilfreich. Die kurze Vorstellung im 3D-Kino des Forschungsstandorts Biberach veranschaulicht am plastischsten die Ambition von Boehringer Ingelheim.
Mit einer best-in-class-Substanz will der süddeutsche Pharmahersteller das Feld der DPP-4-Inhibitoren von hinten aufrollen, momentan laufen zu BI 1356, so das noch unspektakuläre Kürzel des Hoffnungsträgers, Phase III-Studien in rund 50 Ländern, die Zulassung soll 2010 beantragt werden. Läuft alles nach Plan, wird Ondera, wie der Markenname einmal lauten soll, das erste Antidiabetikum aus dem Hause Boehringer sein, seit 2001 forscht der Pharmakonzern vom Rhein auf dem Gebiet Diabetes. Das Ziel des Klassenbesten glaubt man erreichen zu können, weil BI 1356 der bisher potenteste DPP-4-Inhibitor zu sein scheint, mit einer therapeutischen Dosis von 5 Milligramm erreicht man eine Enzym-Inhibition von 70 bis 80 Prozent, optimal für die Blutzuckersenkung, so Prof. Dr. med. Klaus Dugi.
Glukose einfach ausscheiden
Das andere Eisen im Feuer der Pharmaschmiede sind zwei SGLT-2-Inhibitoren. Der Sodium Glucose Co-Transporter 2 ist verantwortlich für die renale Reabsorption von Glukose in das Blut, eine Blockade des Transporters konnte laut präklinischen Daten die Glukosespiegel im Urin erhöhen und im Blut verringern, entsprechende Substanzen erniedrigen die Schwelle deutlich, ab der Glukose in den Urin ausgeschieden wird.
Klinische Daten zeigen, dass das Prinzip auch im Menschen funktioniert, zwei Substanzen hat Boehringer momentan in Phase II: BI 44847 unter Lizenz von Ajinomoto und BI 10773 aus der eigenen Forschung. “Sehr effektiv und gut verträglich” seien die Wirkstoffe nach bisherigen Ergebnissen, große Phase IIb-Studien laufen gerade an. Laut Dugi gibt es auch Menschen mit einem angeborenem kompletten Fehlen des SGLT-2, die pro Tag zwischen 50 und 150 Gramm Glukose am Tag ausscheiden und ansonsten völlig gesund sind. Er erwartet von entsprechenden Inhibitoren auch eine klinisch relevante Gewichtsabnahme, skeptisch zeigt er sich gegenüber einer Verwendung als reine Anti-Adipositas-Pille, wenn auch die nicht auszuschließen ist. Zu den Boehringer-Substanzen gibt es bisher maximal Daten über vier Wochen, zum SGLT-2-Inhibitor Dapagliflozin von Bristol-Myers Squibb und AstraZeneca über zwölf Wochen.
Mit weiteren Aktivitäten will Boehringer sein Diabetes-Portfolio noch erweitern. So werden zusammen mit dem US-amerikanischen Pharmaunternehmen Vitae seit 2007 11ß-HSD1-Inhibitoren entwickelt, die durch die Hemmung des an der Kortisol-Produktion beteiligten Enzyms nicht nur für die Behandlung des Diabetes, sondern auch anderer Aspekte des metabolischen Syndroms wie Adipositas, Dyslipidämie und Bluthochdruck interessant sein könnten. Auch mit der Dresdner Technischen Universität sowie dem dortigen Max-Planck-Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik bestehen wissenschaftliche Kollaborationen im Bereich der Grundlagenforschung zu Diabetes.
Boehringers DPP-4-Hemmer BI 1356 bindet eng am aktiven Zentrum des Enzyms
“Potenteste Substanz” – Über die Chancen des DPP-4-Inhibitors von Boehringer Ingelheim sprachen wir mit Prof. Dr. med. Klaus Dugi, Vizepräsident Medical Affairs des Unternehmens Diabetes>News Zeitung: Was werden voraussichtlich die Unterscheidungsmerkmale sein, mit denen Sie Ihr Ziel “best in class” erreichen wollen?
Prof. Dr. med. Klaus Dugi: Das klinisch relevanteste Merkmal ist die Tatsache, dass BI 1356 von den DPP-4-Inhibitoren, die wir bis jetzt kennen, der einzige zu sein scheint, der überwiegend nicht renal eliminiert wird. Davon kann man erwarten, dass Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung benötigen. Wir wissen: 30 bis 50 Prozent der Patienten mit Typ-2-Diabetes haben eine gewisse Form der Nierenfunktionsstörung, 20 bis 40 Prozent haben eine diabetische Nephropathie.
Ein zweiter Aspekt ist das therapeutische Fenster. Dadurch dass die Substanz die potenteste Substanz ist, haben wir eine niedrige Dosis von fünf Milligramm, was man am Anfang der klinischen Prüfung noch nicht wusste. Da haben wir auch 600 Milligramm getestet – und das wurde perfekt vertragen. Wir wissen, dass Verschreiber manchmal Antidiabetika unterdosiert haben aus Sorge vor Nebenwirkungen wie Unterzuckerungen. Wir haben hier eine Substanz, die wir in 120-facher Dosis gegeben haben ohne Verträglichkeitsprobleme, das gibt dem Verschreiber vielleicht auch die Sicherheit, die Substanz auch bei Patienten einzusetzen, die viele andere Medikamente haben, älter sind oder andere Organfunktionsstörungen haben.
Dann haben wir noch gesehen, dass durch die enge Bindung an das DPP-4-Protein die Wirkung sehr lange anhält, 24 Stunden und länger. Wenn der Patient am Morgen vergisst, die Tablette zu nehmen, kann er sie auch am Abend noch nehmen, auch wenn er einen Tag aussetzt, hat er bei der Wirksamkeit wahrscheinlich keinen Nachteil.
Diabetes>News Zeitung: BI 1356 ist sehr selektiv für DPP-4 im Vergleich zu DPP-8 und -9. Warum könnte das ein Vorteil sein?
Prof. Dr. med. Klaus Dugi: Man hat einige DPP-4-Inhibitoren in der Entwicklung gesehen, die eingestellt werden mussten, weil man in Tierversuchen Toxizität gesehen hat. Wir haben den Kollegen von Merck die Erkenntnis zu verdanken, dass es neben DPP-4 noch andere DPP-Proteine gibt, dazu gehören eben -8 und -9. Es gibt Substanzen, die selektiv sind, zum Beispiel Sitagliptin und auch BI 1356, und es gibt eben Substanzen, die nicht so selektiv sind und auch DPP-8 und -9 zu einem bestimmten Prozentsatz hemmen. Als Probleme bekannt sind Hautläsionen an den Fingern, Zehen oder Ohren, da hat die FDA auch alle Firmen, die DPP-4-Inhibitoren entwickeln, gebeten, Versuche an Affen zu machen. Wir haben eine über 1000-fache Exposition im Vergleich zur therapeutischen Dosis getestet und haben mittlerweile auch Jahresstudien, die FDA-Auflage waren nur 13-Wochen-Studien, und nicht ein Affe hat Hautläsionen gehabt.
Das Interview führte Marcus Sefrin
