Im Gegensatz zum Primärversagen, also der Wirkungslosigkeit von Anfang an, versteht man unter Sekundärversagen ein Nachlassen der Sulfonylharnstoffwirkung nach zunächst erfolgreicher Behandlung über mindestens 1 Monat. Ein Sekundärversagen kann nach Monaten oder auch nach Jahren Behandlungsdauer auftreten und kündigt sich durch eine Verschlechterung der Stoffwechseleinstellung an. Ursache ist gelegentlich eine Zunahme des Körpergewichtes (z.B. durch mangelhafte diätetische Disziplin), in den allermeisten Fällen aber ein Nachlassen der Inselzellfunktion. Sollte dies der Fall sein, wäre die Neueinstellung auf Insulin erforderlich. In diesem Fall ist es Unsinn, z.B. aus Angst vor der Spritze “es weiter mit der Tablette zu probieren”. In Einzelfällen kann die nachlassende Sulfonylharnstoffwirkung durch die Kombination mit Insulin aufgefangen werden. Der Sinn der Kombination liegt darin, dass durch die weitere Verwendung von Sulfonylharnstoffen Insulin eingespart werden kann.