GLP-1 Analoga

INKRETIN-MIMETIKA

Vertreter: Exenatid (Byetta®, Lilly Deutschland, seit April 2007)
Fertigpen, der entweder 5 µg oder 10 µg Exenatide pro Dosis abgibt.

Allgemeines

  • Exenatid (Byetta) kann Typ-2-Diabetikern helfen, die schon mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff behandelt werden, ohne ausreichend gut eingestellt zu sein. Der Wirkstoff Exenatid soll lediglich den erhöhten, nicht den normalen Blutzucker senken. Byetta wird subkutan mit einem fertigen Pen gespritzt, ist aber leichter zu handhaben als Insulin: Es gibt nur zwei feste Dosierungen, die jeweils zweimal täglich gespritzt werden. Eine Anpassung an den vom Patienten selbst gemessenen Blutzucker in Abhängigkeit von Essen oder Sport ist normalerweise nicht notwendig. Dennoch: Wird Byetta zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff gegeben, erhöt sich die Gefahr einer Unterzuckerung. Es muss eine Verringerung der Sulfonylharnstoff-Dosis in Betracht gezogen werden. Um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, können Kontrollen des Blutzuckers auch unter Exenatid nötig sein.

Stoffklasse

  • Inkretin-Analogon, Agonist am GLP-1-Rezeptor der Betazellen der Bauchspeicheldrüse

Wirkprinzip

  • Exenatid imitiert nach subkutaner Injektion die Wirkung des körpereigenen, blutzuckersenkenden Inkretin-Hormons GLP-1. GLP-1, das Typ-2-Diabetiker nach Nahrungszufuhr unzureichend bilden,
    • regt blutzuckerabhängig die Produktion von Insulin an,
    • senkt die Ausschüttung des Insulin-Gegenspielers Glukagon
    • drosselt den Glukoseausstoß der Leber
    • verzögert die Magenentleerung (weniger Appetit)

Im Gegensatz zum natürlichen GLP-1, das in wenigen Minuten von Enzymen abgebaut wird, bleibt Exenatid länger stabil und wirksam (Halbwertszeit 2 1/2 Stunden).

Wirkkraft

  • Exenatid verbessert bei Patienten mit Typ 2 Diabetes die Stoffwechsellage durch Senkung sowohl des Nüchternblutzuckers als auch des Blutzuckerspiegels nach den Mahlzeiten (postprandiale Glukoseewerte).
  • Die Anwendung von Exenatid reduzierte bei 30 Wochen lang behandelten Patienten den Langzeit-Blutzuckerwert HbA1c und das Körpergewicht, unabhängig davon, ob BYETTA in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder einer Kombination von beiden angewendet wurde. Die Senkung des HbA1c wurde im Allgemeinen zwölf Wochen nach Behandlungsbeginn beobachtet.
  • In einer 16 Wochen dauernden Studie sank der HbA1c bei Patienten, die Byetta zusätzlich zu einem Glitazon mit oder ohne Metformin erhielten, um 0,8% (Plazebogruppe: Zunahme um 0,1%). Die Patienten nahmen 1,5 kg ab (Plazebo: Abnahme um 0,2 kg).
  • In Vergleichsstudien mit Insulin besserte Exenatid die Stoffwechsellage in ähnlichen Größenordnungn wie Insulin, bei vergleichbarer Häufiglkeit von Unterzuckerungen, aber Vorteilen bei der Entwicklung des Körpergewichts unter Byetta.

Angezeigt ist Byetta zur Behandlung des Typ 2 Diabetes in Kombination mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoff-Präparaten bei Patienten, bei denen mit der maximal verträglichen Dosis dieser oralen Therapien eine angemessene Blutzuckerkontrolle nicht erreicht werden konnte.

Dosierung

  • Zu Beginn mindestens einen Monat lang 5 µg (5 Mikrogramm) Exenatid zweimal täglich subkutan, um die Verträglichkeit zu verbessern. Danach kann die Dosis auf 10 µg zweimal täglich erhöht werden, um die Blutzuckerkontrolle weiter zu steigern.

Anwendung

  • Byetta wird vor zwei Hauptmahlzeiten während des Tages, die mindestens 6 Stunden auseinander liegen, subkutan mit einem Fertigpen gespritzt, und zwar zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb einer Stunde vor dem Essen. Byetta darf nicht nach einer Mahlzeit angewendet werden. Falls eine Injektion versäumt wurde, ist die Behandlung mit der nächsten vorgesehenen Dosis fortzusetzen. Jede Dosis ist als eine subkutane Injektion in Oberschenkel, Bauch oder Oberarm zu geben.

Gegenanzeigen

  • Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel
  • Byetta darf nicht eingesetzt werden
    • zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose
    • bei Patienten mit Typ 1 Diabetes
    • bei Typ 2 Diabetikern, bei denen eine Insulin-Therapie aufgrund eines Betazellversagens erforderlich ist.

Nebenwirkungen

  • Sehr häufig (> 5%) Unterzuckerungen im Rahmen der Kombination mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoff, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.
  • Häufig (> 1%) verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Schwindel, Verdauungsbeschwerden, Reflux (Rückfluss von Magensäure in die Speiseröhre), Blähungen, vermehrtes Schwitzen, Gefühl der inneren Unruhe, Schwäche.
  • Übelkeit trat in Studien bei fast jedem zweiten Patienten mindestens einmalig auf. Sie war meist leicht bis mäßig und hing von der Höhe der Dosis ab. Die meisten Patienten gewöhnten sich an das Mittel, die Übelkeit wurde seltener und leichter.

Vorsichtsmaßnahmen

  • Hypoglykämie: Bei Kombination mit Metformin verursacht Exenatide keine Unterzuckerungen. Bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff war die Häufigkeit von Unterzuckerungen höher als bei Gabe eines Scheinmedikaments in Kombination mit Sulfonylharnstoff, insbesondere bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion. Um das mit der gleichzeitigen Gabe von Sulfonylharnstoff verbundene Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, muss eine Senkung der Sulfonylharnstoff-Dosis in Betracht gezogen werden.
  • Niere: Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50 – 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung von Byetta erforderlich. Bei mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 – 50 ml/min) sollte die Dosissteigerung von 5 µg auf 10 µg nur vorsichtig erfolgen.Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) wird Exenatid nicht empfohlen.
  • Leber: Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.
  • Alter: Byetta sollte bei Patienten über 70 Jahren mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei der Dosissteigerung von 5 µg auf 10 µg. Bei Patienten über 75 Jahren ist die klinische Erfahrung sehr begrenzt.
  • Kinder: Es liegen keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor.
  • Schwangerschaft und Stillzeit: Byetta sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, hier ist die Anwendung von Insulin zu empfehlen. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, sollte die Byetta-Behandlung abgebrochen werden (In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität, das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt).Byetta sollte von stillenden Müttern nicht angewendet werden (Es wurde nicht untersucht, ob Exenatide in die Muttermilch ausgeschieden wird).
  • Magen: Exenatid verlangsamt die Magenentleerung. Dadurch strömen Glukose und andere Nährstoffe langsamer ins Blut ein. Der Appetit kann vermindert sein (unter Umständen ein erwünschter Effekt). Andererseits ist zu beachten, dass 10% der Typ-2-Diabetiker ohnehin an einer Gastropathie mit verzögerter Magenmotorik, Völlegefühl und Übelkeit leiden.

Wechselwirkungen

  • Exenatid verlangsamt die Magenentleerung und damit die Aufnahme anderer Arzneimittel in den Kreislauf. Relevant ist dies bei Arzneimitteln,
    • die schnell wirken sollen (z.B. Kopfschmerzmittel),
    • die genau dosiert werden müssen, weil sie sonst Nebenwirkungen verursachen (z.B. Herzglykoside), oder
    • die eine Mindestkonzentration für ihre Wirksamkeit erreichen müssen (z.B. Antibiotika, Pille).

    Solche Arzneimittel sollen im Allgemeinen mindestens eine Stunde vor der Byetta-Injektion eingenommen werden, oder zu einer Mahlzeit, zu der Exenatid nicht gespritzt wird.

  • Magensaftresistente Tabletten, z. B. mit Protonenpumpenhemmern, sollen mindestens 1 Stunde vor oder 4 Stunden nach einer Byetta-Injektion eingenommen werden.
  • Statine: Auch die Wirkung von Statinen (gegen hohe Blutfette) kann bei gleichzeitiger Gabe mit Exenatid veringert sein. Daher müssen die Blutfettwerte regelmäßig kontrolliert werden.Wenn Digoxin, Lisinopril oder Warfarin 30 Minuten nach Exenatide gegeben wurden, erreichten diese Arzneien ihre maximalen Blutkonzentrationen etwa zwei Stunden später, ohne dass die aufgenommene Menge des Arzneimittels insgesamt sank.
  • Blutgerinnungshemmer: Patienten, die mit Warfarin und/oder Kumarinderivaten behandelt werden, sollte während des Beginns der Therapie sowie während der Erhöhung der Byetta-Dosis die Thromboplastinzeit engmaschig überwacht werden (bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Byetta ist über Fälle erhöhter Thromboplastinzeit berichtet worden).

Hinweis

  • Exenatid ist relativ neu auf dem Markt (April 2007) und hat noch keinen Platz im offiziell empfohlenen Therapieschema. Der zukünftige therapeutische Stellenwert kann mangels Langzeitdaten und Studien, die Folgeschäden und Überleben von Diabetikern untersuchen, nicht abschließend beurteilt werden.

Tabletten: Unterschiedliche Wirkung

Inkretin-Verstärker: GLIPTINE und INKRETIN-MIMETIKA

Nach mehr als 30 Jahren Grundlagenforschung kommen seit 2006 mit den Inkretin-Verstärkern neue Antidiabetika auf den Markt. Anders als die bisher verfügbaren Stoffe setzen sie nicht in erster Linie an der Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse an – wie Sulfonylharnstoffe und Glinide – , oder an der Insulinresistenz– wie Glitazone und Metformin, sondern am hormonalen Inkretinsystem im Darm. Verfügbar sind seit April 2007 das Inkretin-analoge Exenatid (Byetta®) und der Inkretin-Abbau-Hemmstoff Sitagliptin (Januvia®).

Was machen Inkretine?

Schon lange ist bekannt, dass der Blutzuckerspiegel maßgeblich durch gewisse Darmhormone reguliert wird, die Inkretine GLP-1 (Glucagon-like-Peptid-1) und GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide). Nach dem Essen bzw. nach Aufnahme von Glukose in den Blutkreislauf werden GLP-1 und GIP im Darm freigesetzt. Die Inkretine docken an die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse an (Alpha- und Betazellen des Pankreas). Dort entfalten sie in Abhängigkeit vom aktuellen Blutzucker folgende Wirkungen:

  • Inkretine regen die Betazellen der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) an, Insulin auszuschütten.
  • Inkretine hemmen die Glukagon-Bildung in den Alphazellen des Pankreas (Glukagon ist ein Insulin-Gegenspieler).
  • Inkretine hemmen die Glukoseproduktion in der Leber (hepatische Glukoneogenese).
  • Inkretine verzögern die Magenentleerung, wodurch Nährstoffe langsamer ins Blut gelangen.

Die Inkretine sind für 60 bis 70% der gesamtem Insulinausschüttung nach dem Essen verantwortlich (Inkretineffekt). Als Folge der Inkretinwirkungen sinkt der Blutzucker. Die Wirkung der Inkretine wird begrenzt durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4), das GIP und GLP-1 in wenigen Minuten abbaut.

Stichwort: Inkretineffekt

Inkretine senken den Blutzucker. Sie sind dafür verantwortlich, dass die Bauchspeicheldrüse nach einer Aufnahme von Glukose aus dem Darm viel mehr Insulin freisetzt als nach Infusion derselben Menge Glukose direkt in die Blutbahn. Inkretine setzen Insulin frei.

Wie wirken Inkretin-Verstärker beim Diabetiker?

Der Inkretineffekt ist beim Typ-2-Diabetiker vermindert, die Blutzuckerregulierung nach der Nahrungsaufnahme dadurch erschwert:

  • GIP wird zwar genügend gebildet, aber es wirkt nicht ausreichend an den Betazellen
  • GLP-1- wirkt normal an den Betazellen, aber es steht zu wenig aktives Peptid zur Verfügung

Um die Inkretinwirkung für den Diabetiker zu nutzen, gibt es zwei Möglichkeiten:

  • Die Gabe eines veränderten Inkretinhormons, das von der DPP-4 nicht enzymatisch gespalten wird und länger wirkt. Beispiele solcher Inkretin-Mimetika (Stoffe, die die Inkretinwirkung nachahmen) sind Exenatid (Byetta®, abgeleitet aus dem Speichel einer amerikanischen Echsenart) und das von GLP-1 abgeleitete Liraglutid (derzeit in der klinischen Prüfung).
  • Die Hemmung des Enzyms DPP-4, wodurch mehr GLP-1 zur Verfügung steht. Hemmstoffe der DPP-4 sind die Gliptine (z.B. Sitagliptin (Januvia(®),Vildagliptin). Durch DPP-4-Hemmung können die nach einer Nahrungsaufnahme im Darm gebildeten Inkretine ihre physiologische blutzuckerregulierende Wirkung länger entfalten. Gliptine erhöhen nur dann den Inkretinspiegel und in der Folge den Insulinspiegel, wenn die Inkretinhormone nach der Aufnahme von Kohlenhydraten ausgeschüttet werden. Hingegen ahmen Inkretinmimetika wie Exenatid den Inkretineffekt direkt nach.

Auf beiden Wegen wird Insulin jedoch bei hohen Blutzuckerspiegeln freigesetzt. Dies soll eine quasi physiologische Blutzuckerkontrolle erzielen und erklärt, warum die Gefahr von Hypoglykämien gering ist, wenn Inkretine von außen zugeführt werden.

Stand: Juli 2007